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大脑信息处理

周谟圣 2008-12-10 11:21

人脑是生物进化史上的一棵奇葩,对思维的理解一直是人类追求的目标。虽然人类已经有能力探索茫茫太空,也对夸克等最微小的粒子有了较深的了解,但是对我们天天要用的大脑却知之不多。下面我将从神经生物学的角度对视知觉和学习与记忆的研究成果做一简单的介绍。

一、引言

    生物体是物质、能量、信息综合活动的载体和实现者。生物体的生长发育和内环境的稳定主要受遗传信息及环境变化信息的调节控制。对于细胞而言,环境信息包括生物体的外界环境和体内环境信息两个方面。细胞信号传导对于细胞的基因表达及增殖、分化、生长、衰老、死亡起着重要的调节作用。细胞信号转导的主要含义就是指细胞间通讯的激素,以及外界环境因子作用于细胞表面(或胞内)的受体后,跨膜传递形成胞内第二信使,以及其后的信号分子级联传递或诱导基因表达,引起生理化学反应的过程。它的提出极大深化了以往对生物信息流或细胞通讯的认识,在分子水平上提出在细胞内,除了物质和能量代谢的分子途径和网络之外,还存在对其调节控制作用的、自成体系的信号传递分子途径。细胞信号转导研究的主要内容是研究细胞感受、转导环境刺激的分子途径及其在生物个体发育过程中如何调节基因表达和代谢生理反应。

简要研究历史:
    [*]100多年前,法国生理学家Claude Bernard就提出了对生理参数稳定性的深刻理解:内环境的恒定性是有机体自由和独立生存的基本条件。
    [*]1929年,美国生理学家W. B. Cannon提出体内"恒稳态"(homeostatis)的概念,来表示生物体内不断通过复杂的调节过程所建立起来的动态平衡。
    [*]著名生物学家贝时璋教授提出"什么是生命活动?根据生物物理学的观点,无非是自然界三个量综合运动的表现,即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化,这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。"信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。
    [*]薛定谔在讨论"生命是什么?"进一步提出"生命的基本问题是信息问题"。
    [*]高等动物的内分泌系统、神经系统、免疫系统等是早已认知的生物信号系统,并称之为"细胞通讯"。1955年Sutherland 提出cAMP为第二信使学说,揭开了胞间激素信使向胞内信使转导过程研究的新篇章;70年代初,Ca2+受体蛋白--钙调素(Calmodulin)的发现及其功能研究使Rasmussen在1978年提出Ca2+第二信使学说;Berridge等在1983~1984年阐明了质膜肌醇磷脂代谢途径产生的另外两个胞内信使--IP3和DG;在此期间,激素、生长因子、神经递质受体的研究、G蛋白的发现,依赖胞内信使的蛋白质磷酸化的研究及其对基因表达调节作用等。

周谟圣 2008-12-10 11:22

学习和记忆是脑的基本功能,经过学习可以改变自身的行为,以适应不断变化的外界环境而得以生存。在进化过程中,脑的学习和记忆功能经历了巨大的发展和飞跃。之所以是万物之灵,就是因为拥有一个其他动物所无法与之比拟的脑,而脑功能中尤以学习和记忆功能的发展更为突出。

学习是指人或动物通过神经系统接受外界信息而影响自身行为的过程。行为学上的定义为引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行为的全部过程。记忆是获得的信息或经验在脑内储存和提取(再现)的神经活动过程。学习和记忆的基本过程包括获得,巩固,再现。获得是感知外界事物或接受外界信息(外界信息)的阶段,也就是通过感觉系统向脑内输入讯号的阶段。注意力对获得的信息影响很大。巩固是获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段。保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关。再现是将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程,即回忆。

学习的类型:

1、简单学习:即在刺激和反应之间不形成某种明确的联系,因此又称为非联合型学习(non-associative learning)。
    (1)习惯化:在反复刺激的过程中,因刺激而引起的行为反应减弱。如海兔的缩鳃反射。
    (2)敏感化:在某种刺激(通常是强刺激)后,对该种刺激反应明显增强。
2、联合型学习:
    (1)经典的条件反射:指一个条件刺激和一个非条件刺激所分别引起的两种行为反应之间可建立起联系。
    (2)操作式条件反射:包含着反应与刺激联系的形成。让动物操作物体来学习解决问题,并得到奖赏或避开惩罚。

周谟圣 2008-12-10 11:30

学习和记忆是脑的基本功能,经过学习可以改变自身的行为,以适应不断变化的外界环境而得以生存。在进化过程中,脑的学习和记忆功能经历了巨大的发展和飞跃。之所以是万物之灵,就是因为拥有一个其他动物所无法与之比拟的脑,而脑功能中尤以学习和记忆功能的发展更为突出。

学习是指人或动物通过神经系统接受外界信息而影响自身行为的过程。行为学上的定义为引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行为的全部过程。记忆是获得的信息或经验在脑内储存和提取(再现)的神经活动过程。学习和记忆的基本过程包括获得,巩固,再现。获得是感知外界事物或接受外界信息(外界信息)的阶段,也就是通过感觉系统向脑内输入讯号的阶段。注意力对获得的信息影响很大。巩固是获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段。保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关。再现是将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程,即回忆。

学习的类型:

1、简单学习:即在刺激和反应之间不形成某种明确的联系,因此又称为非联合型学习(non-associative learning)。
    (1)习惯化:在反复刺激的过程中,因刺激而引起的行为反应减弱。如海兔的缩鳃反射。
    (2)敏感化:在某种刺激(通常是强刺激)后,对该种刺激反应明显增强。
2、联合型学习:
    (1)经典的条件反射:指一个条件刺激和一个非条件刺激所分别引起的两种行为反应之间可建立起联系。
    (2)操作式条件反射:包含着反应与刺激联系的形成。让动物操作物体来学习解决问题,并得到奖赏或避开惩罚。三、敏感化神经机制:

坎德尔利用海洋生物海兔,研究生物的记忆功能。结果发现海兔这种哺乳动物的神经系统有20000多个神经元,它的自动保护腮具有反射作用,即受到伤害时会作出保护性反应,而且如果它的腮受到刺激,其持续保护性反应可达几天甚至几周。坎德尔认为,这就是一种学习和记忆过程。

图1海兔的敏感化机制

图1(a)海兔缩腮反射敏感化的神经元回路,(b)突触前易化在感觉神经元内所发生的一系列化学步骤的示意图(引自Kandel,1991 )。
海兔缩腮反射敏感化的突触前易化机制:敏感化的机制是突触传递效能的增强。中间神经元终止于支配喷水管周围皮肤的感觉神经元的突触前末梢,能使感觉神经元的每一个动作电位所释放的递质量增加。介导敏感化作用的中间神经元所释放的递质是5-HT,它通过一系列的步骤使Ca2+内流增加而导致感觉神经元递质释放量的增加,最终造成行为上的敏感化。

四、经典条件反射神经机制:

一个无关刺激经与较强的非条件刺激多次结合后,无关刺激即能产生有效的反应。经典条件反射可以保持较敏感化更长的时间,细胞机制也比敏感化更为复杂。刺激喷水管皮肤或外套膜分别与强电击尾部相结合,经多次训练后刺激喷水管的反应比刺激尾部的反应有明显的增强(图2)。

图2 经典条件反射细胞机制


图3 经典条件反射的突触传递变化


对于经典条件反射来说,条件刺激必须早于非条件刺激,一半不少于0.5秒,这种严格的时序关系的机制是什么?在海兔缩腮反射的条件化过程中一个很重要的时序关系是条件刺激和非条件刺激在感觉神经元的汇聚。非条件刺激作用于尾部,然后激活具有易化作用的中间神经元(facilitating interneurons),这些中间神经元与接受条件刺激的感觉神经元之间有轴突-轴突的连接,在这种连接处产生了突触前易化,从而导致行为的敏感性。假如在感觉神经元对条件刺激反应后,中间神经元立即被非条件刺激激活,那么甚至可获得较大的突触前易化,相反,如果中间神经元激活早于感觉神经元被激活,那么就没有易化现象,也就是说感觉神经元激活跟随在非条件刺激之后是不可能建立条件反射的。由于条件刺激在感觉神经元产生的动作单位正好早于非条件刺激的到达,这样就造成易化的增强,这种易化增强称为活动依赖的异化增强。未经结合的非条件刺激通路上,感觉神经元在条件刺激前没有活动,所以Ca2+通道关闭,只有非条件刺激作用于尾部,才使中间神经元激活而释放5-HT,并引起一系列的生化过程。cAMP第二信使系统对突触可塑性以及学习与记忆都是至关重要的。

五、记忆分类:

记忆也许可以定义为由经验引起的系统内部的变化,这种变化导致以后的思想或行为发生改变。

1960——1980年期间,心理学家认为记忆可取分为瞬时记忆、短时记忆与长时记忆三种结构,记忆的过程可区分为编码(可能有两个阶段:早期的新颖性评估阶段与晚期的意义加工阶段)、存储与提取三个彼此分离的过程
1980——1990年期间Tulving 等心理学家提出人类有五大记忆系统:程序记忆系统、知觉表征系统、语义记忆系统、工作以及系统与情景记忆系统。Squire等神经科学家将特定脑区域与各类记忆联系起来:    外显记忆——内侧颞叶及间脑;内隐记忆中,启动效应——新皮层;技能与习惯:纹状体;简单条件反射:杏仁核与小脑。左右前额区——情景记忆(左:更多参与从语义记忆中提取信息并同时把提取到的信息的新颖部分进行编码、存储到情景记忆中;右:更多参与情景记忆的提取)。

高等哺乳动物脑内至少有两个主要的与记忆相关的系统:一个系统以边缘系统为主要环节,与认知性记忆有关,是陈述性记忆的神经回路;另一个系统以基底神经节为主要环节,与习惯地获得和适应性反应的记忆有关,是非陈述性记忆的神经回路。

       1、陈述性记忆,外显性记忆 (explicit memory)。进入意识系统,比较具体,可以清楚的描述,涉及边缘系统的脑结构,依赖于大脑皮层和某些特异性脑区。

       2、程序性记忆,内隐式记忆(implicit memory)。没有意识成分参与,只涉及刺激顺序的相互关系,贮存各个事物之间相关联的信息,只有通过顺序性的操作过程才体现出来。如运动技巧。基底神经节为主要环节。

周谟圣 2008-12-10 11:34

工作记忆(working memory):属程序性记忆、短时记忆,是一短暂时刻的知觉,是一系列操作过程中的前后连接关系,后一项活动需要前项活动为参照。依赖于大脑前额叶皮层神经环路的功能,尤其是谷氨酸神经元与多巴胺神经元之间的平衡。
对脑高级功能的意义,通常是在过去的经历与当前的行动之间提供时间和空间的连续性,对于思维运算、下棋、弹钢琴以及无准备的即席演讲等都是十分重要的。在工作记忆受损时,难以记住事件正确的前后关系。一个典型的例子就是回忆一个新的七位数的电话号码。你能回忆出来的数字的个数称为你的“数字广度”。对大多数人来说,它通常只有六到七个。换句话说,工作记忆的能力是有限的。某些脑损伤的病人只有极小的数字记忆广度,除了他们听到的最后一个字母外,别的一概回忆不起来,但他们的意识却正常。事实上,他们的长时记忆可能并未受到损害。


 

图4 工作记忆活动区域fMRI图像的三维重建


3-D reconstruction: Certain frontal and parietal brain areas (orange) stayed active when subjects held a series of letters in working memory. Functional MRI data is embedded in a 3-D reconstruction of subject's brain from structural MRI data.

工作记忆与智力:

1、工作记忆是指记忆与语言理解或思考,或计划同时进行的两种过程,因此,在两种过程之间注意的往返被认为是工作记忆的基本特点。

2、在句子加工过程中语音回路的作用是提供句子的语音表征,以便用于后续的分析与综合。工作记忆是推理过程的核心。

3、由于工作记忆与语言能力、注意及推理有密切的关系,工作记忆与智力有较高的相关,工作记忆也许是脑的研究与素质教育的联系通道。

海马LTP可能是学习记忆的分子基础。1973年Bliss及其合作者,电刺激麻醉兔的内嗅皮层,使海马表层的穿通纤维兴奋,可在齿状回记录到场电位。先用高频电刺激几秒钟后,再用单个电刺激,记录到的部分场电位幅度大大超过原先记录的对照值,并可持续几小时,几天。这一现象称为长时程增强效应(LTP)。1983年发现NMDA(N—甲基—D—门冬氨酸)受体通道复合体在LTP过程中起重要作用,进一步深化了对LTP在大脑学习记忆中作用的理解。

图5 LTP的发现


LTP定义:给突触前纤维一个短暂的高频刺激后,突触传递效率和强度增加几倍且能持续数小时至几天保持这种增强的现象。LTP有三个基本特征:①协同性(Cooperativity):诱导LTP需要很多纤维同时被激活;②联合性(Associativity ):有关的纤维和突触后神经元需要以联合的形式一起活动;③特异性(Input-Specificity):所诱导的LTP对被激活的通路是特异的,在其他通路上不产生LTP。按LTP的时程分①PTP,强直后增强,一般5分钟后衰减;②STP,短时程增强,持续半小时左右;③,LTP长时程增强,持续一小时以上

图6 LTP和LTD


图6所示,依赖与活动而改变突触传递效率的方式大致有5种:

1、同突触长时程增强,强的突触输入作用后,在同一突触输入通路上产生长时程的突触传递效率的增强,
2、联合型突触长时程增强,弱的和强的突触输入协同作用后,在弱的突触输入通路上产生长时程的突触传递效率的增强
3、异突触长时程增强,强的突触输入作用后,可诱导产生弱的突触输入通路上突触传递效率的增强,
4、异突触长时程压抑LTD,强的突触输入作用后,引起弱的突触输入通路上突触传递效率的压抑,
5、同突触长时程压抑LTD,弱的突触输入作用后,在同一突触输入通路上突触传递效率的压抑。

胆碱能受体阻断剂如阿托品和东莨菪碱可阻断多种学习行为地获得和习得性行为的表达,胆碱酯酶抑制剂如毒扁豆碱可增强胆碱能系统的作用,可增强学习和记忆任务的实现,其他胆碱能受体激动剂在适当的计量调剂下均可增强动物的学习和记忆行为。

在情绪兴奋状态下释放的肾上腺素对事件记忆的储存有增强作用,这种调制作用依赖于肾上腺素受体的激活,而在非情绪环境下的正常记忆这种受体的激活并不改变。

加压素对学习和记忆过程的调制作用主要是通过它对边缘系统功能的调节来实现的,易化记忆巩固的效应。全身注射肾上腺素受体激动剂或阿片受体拮抗剂和GABA受体拮抗剂均能增强记忆保持。

促智药物(nootropic drugs):促智药对实验动物和人体具有行为促进效应和某些生理生化效应而没有其他精神药物(如安眠药、镇静药)的副作用。包括胆碱能药物、钙拮抗剂、神经肽、神经营养因子等。

Ca2+起着多功能信使的作用,水平过高和过低都会影响动物的记忆保持能力。小鼠实验证明海马内合适的Ca2+浓度是维持记忆功能的必要条件。各主要脑区的细胞内Ca2+浓度升高是脑老化的重要特征之一,钙通道拮抗剂能有效的阻断细胞外Ca2+内流及抑制细胞内钙的释放,从而减轻细胞内钙负载,起着保护神经细胞的作用。尼莫地平:是迄今在动物实验中改善记忆作用最强的药物。

记忆的神经基础是突触可塑性的改变和新的神经回路的形成。一个良好的学习功能状态应该是,既能不断的学习新的东西,又能记住已经学会的东西,也就是既要不断建立新的联系,又要保持原来已形成的,对适应生存有用的记忆。要保持记忆需要不断强化,更重要的是要有输入,还要有输出。

周谟圣 2008-12-10 11:35

对学习的神经学机制研究主要是坎德尔对海兔的敏感化和经典条件反射实验得到的。坎德尔通过对海兔的保护鳃的简单保护性反射实验,发现某种类型的刺激可引起海兔保护性反射加强。后来他又发现,学习与连接感觉神经细胞和产生保护性反射肌群活化的神经细胞之间的突触加强有关。较弱的刺激形成短期记忆,一般持续数分钟到数小时。“短期记忆”的机制是由于离子通道受影响,使更多的钙离子进入神经末梢。由此,导致神经突触释放更多的神经递质,从而使反射加强。强大和持续的刺激将导致能持续几周的长期记忆形成。强刺激可引起信使分子cAMP和蛋白激酶A水平增高,这些信号到达细胞核,引起突触蛋白质水平的变化。一些蛋白增加了,而另一些蛋白数量减少。结果是突触的体积变大,使得突触功能持续增强。与短期记忆不同的是,长期记忆需要生成新的蛋白质。如果新蛋白的合成受阻,长期记忆将会阻断,而短期记忆却无影响。坎德尔用海兔证明,短期记忆与长期记忆均发生在突触部位。

海马在记忆的研究中有重要重要,尤其对于长期记忆的形成,可能起着重要的处理和中继的作用,对海马的研究发现了LTP。诱导LTP的两个主要因素是强直刺激的频率和强度,一定强度的刺激可提高单个刺激引起的EPSP的幅度,而一定频率的刺激可使EPSP产生叠加效应,作用的结果示突触后膜的去极化达到一定的程度,使位于NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+移开,这样当递质与NMDA受体结合后,通道打开,Ca2+内流,胞内Ca2+浓度升高,继后触发一系列生化反应,改变膜的性质,导致LTP的产生。与LTP对应的是LTD(长时程压抑),LTD是指突触传递效率的长时程降低。从神经系统活动的原则来看,要组成一个能学习的神经网络,LTP和LTD都是必不可少的。活动依赖性的LTD有两种不同的形式:异突触压抑和同突触压抑。在海马和新皮层均能诱导产生异突出型的长时程压抑效应。异突触LTD是指由于其他强的输入的激活使细胞上其他未激活的输入系统受到压抑,而同突触LTD则是在同一通路上产生压抑。LTD在运动学习中起着不断纠正操作错误的重要作用。LTP有两个时相,即短时程的LTP(S-LTP)和长时程的LTP(L-LTP)。S-LTP持续不到3小时,并且不受蛋白质合成抑制剂的影响。L-LTP需要合成新的蛋白质分子。cAMP可诱导产生L-LTP,而PKA的抑制剂可干扰L-LTP的保持,因此认为cAMP信号通路在LTP的蛋白质合成依赖性时相中起着关键性的作用。

对学习和记忆的了解还不是很多,突触可塑性被认为是物质基础,目前也是的到了实验的证实,随着实验技术的革新,对学习和记忆的了解将更多。