多宝视

　　1、视觉认知概述
　　人类在认识外部世界的过程中，80%以上的信息是通过视觉提供的。视觉系统与脑的许多高级功能密切相关，视觉信息循着一定的路径向大脑传递，同时大脑处理这些相应的视觉信息。
　　脑功能定位研究认为视觉系统在脑内存在2条解剖和功能上分离的通路：一是背侧通路，沿着枕、顶叶分布，投射到顶叶，主要表现物体的运动及空间关系等空间特征，因而又称为Where通道；二是腹侧通路，沿着大脑皮质的枕颞叶分布，从枕叶投射到下颞叶，主要表现物体的颜色与形状等客体特征，被形象地称为What通道。进入眼内的物体光线信号触发了视网膜上的电变化，这种电变化沿着这2条视觉信息通路传递到视觉中枢，并由神经中枢分析整合视觉信息，从而产生感觉、反应和认知。
　　对于大脑处理视觉信息方面，目前有2个重要理论。一个是等级加工，强调视觉系统的各级神经元以串联序列传递并处理信息。视觉认知始于视网膜，经外侧膝状体(lateralgeniculatenucleus，LGN)投射到视皮质，视觉信息从低级视皮质到高级视觉中枢逐渐完成加工过程。另一个是功能特化，也就是平行加工，强调不同性质的视觉信息在不同的视觉通道做预处理后，进入视皮质，再由不同性质的视皮质神经元进行分别处理。
　　因而，从视网膜产生视觉信息到视神经的信息传递，再到外侧膝状体的初级信息处理，最终由视觉皮质和其他皮质功能区进行信息整合、分析和反应。整个过程的每一个环节都很重要，任何一个环节出现问题都将会影响最终的视觉感知和认知。
　　2、视觉行为学研究
　　视觉行为学是指利用行为学相关方法探讨动物或人的视觉发生、形成及其原因的各种研究活动。动物与人视觉的存在以及发展进化，本质上是为了满足其适应环境的需要。一般情况下，不同种属生物间视觉能力与质量的差别影响着它们行为上的差别，如鹰眼的视力远高于鼠眼的视力，这在很大程度上决定了鹰与鼠的捕食行为、逃生行为等；反之亦然。在同种同品系生物之间，既往研究表明无视力者、低视力者与正常视力者之间的学习与记忆等行为也是有差异的，并可通过特定的动物行为学研究方法和设备定量或定性检测出来。在动物的视觉研究活动中，由于不能与动物进行有效的交流，行为学方法可为相关的眼科研究提供一个很好的工具。
　　视觉行为学的研究方法主要是基于动物的视觉和它们的自然生理反应、活动或行为，如预警反应、惊吓反应、惩罚奖赏反应、逃生行为、避害行为、求食行为等，通过实验动物行为上的客观定量或不定量表现来反证或评价其视觉或光觉的存在或变化，也即视觉或光觉是实验动物行为表现的必要条件。
　　在眼科研究领域，形态学研究方法往往局限于视网膜、巩膜等眼球壁结构；电生理学方法局限于视路传导系统(如视觉诱发电位)；而动物的视觉行为学检测范围则从视网膜一直延伸至视觉产生的终端———大脑视觉皮质以及与之联系的相关大脑高级皮质区域，并与运动系统、听觉系统等产生联系，其内涵与说服力更为深刻。
　　3、近视对视觉认知的影响
　　近视是以视力下降为核心症状，同时可能伴有视野缺损、双眼立体视觉降低、暗适应时间延长、视细胞光敏感度降低和视觉对比敏感度下降等多种临床表现的眼科常见病。近视已经成为一个全球性的医学与社会问题。近视并不仅仅是一种屈光异常状态，尚可引起斜视、弱视等病变，影响双眼视觉功能。病理性近视甚至可以导致失明。没有好的视觉功能，不仅会影响个体的日常生活，更会影响对当前高速发展的信息社会的洞察力、理解力和适应力，因而近视对于视觉功能的影响需要我们进行更深入的研究和评价。
　　人们对于近视产生机制的认识是基于眼球发育的正视化过程。由于出生后眼球要在屈光度和眼轴之间协调发展，最终消除原有的屈光不正形成正视，我们把这一动态过程称为眼球的正视化。相关研究表明，视觉体验引导了眼球的生长并调控眼球的正视化过程。在眼球发育过程中除了受先天遗传因素影响外，还受视觉刺激这一重要输入信号的调控，而生长中的眼球能够调节自身眼轴的生长速度以配合光学系统的需要，以此来获得理想的视网膜图像。视觉系统通过视觉信号控制眼球正视化的机制尚不清楚，一旦感受到异常的视觉信息，将导致原有生长模式受到影响，新的生长模式将导致眼球生长的加速或延缓，从而加重屈光状态的改变。
　　由此可见，光线通过眼球的一系列屈光系统进行折射，从而在视网膜上呈现清晰的物像，并由视网膜上的视细胞通过光化学反应转化为电信号，再沿着视神经纤维传递，最终到达视觉中枢产生视觉感受和视觉认知。在此过程中，视觉信号的捕捉和视觉信息的质量都将影响着视觉感知和认知的效果。因而对于近视所引起的视觉认知功能改变的研究是一个非常有意义的工作。
　　人从出生到成年，视觉系统不断适应环境，不断建立神经联系，不断发育完善，不同的视功能伴随不同的发育过程形成和完善。视觉发育过程中，神经元间的联网很重要，网络愈大，认知速度愈快，认知能力愈强。不同的像质转化为不同的视觉信息，并刺激眼内组织产生相应的生物化学改变，再调控眼球、眼轴和整个视觉系统的生长发育。这种调控总是以后极部视网膜，特别是黄斑中心凹与物像成焦平面重合(视网膜离焦状态为零)为目标的。对视觉发育影响最大的是视网膜的离焦状态，当离焦度为零，发育为正视。而近视正是由于屈光不正造成物像焦平面不同，即离焦状态，从而使视网膜成像质量不佳，最终影响到视觉信息的产生和传递。
　　在近视的形成过程中，不仅仅存在视觉成像偏差引起视觉信号的差异，还存在各种视觉信号分子的改变。这些信号分子可引起视网膜、巩膜等眼球结构的改变，眼球结构的变化又将会使视觉信号差异加大，继而在近视不断发展过程中造成视觉信号的改变，以及经视路中传递视觉信息的改变，最终导致视觉中枢对外界情况的变化所做出的反应及对策将有所影响。这种影响不可避免会导致大脑对于事物的形状、颜色、大小等物理特点，以及位置、方向、速度等状态特点的识别和记忆等功能产生差异。因而对于近视所造成的屈光不正，在进行矫正和治疗的同时对于患者进行相应的视觉康复训练是十分必要和重要的。这些康复性训练将对患者的视觉纠正后的视觉感知功能和认知功能有所帮助。但是对于近视后视觉感知和认知功能的改变情况，目前人们知之甚少，需要眼科学、神经科学和行为科学的相互融合研究，这将为近视等屈光不正性疾病的矫正康复提供理论依据。
　　4、近视动物模型和视觉行为学相关研究
　　选择合适的近视动物模型和合理的视觉行为学方法，以参与视觉信号产生的神经递质为线索，将近视所引起的认知功能变化客观呈现。
　　视觉系统从自然界获取的视觉刺激可以大致分为三大类:光觉(感知物体明暗)、形觉(感知物体形状及对比度)及色觉(感知物体颜色)。迄今已经成功建立的形觉剥夺性近视模型主要阻断了正常视觉中的形觉，而通过透镜改变视网膜上成像的对比度诱导的光学离焦性近视动物模型本质上也可认为是一种特殊形式的形觉剥夺。迄今为止，该模型在鸡、豚鼠、兔和恒河猴等动物上均可成功复制，该模型也是国内外公认的比较理想的近视动物模型。
　　从视觉感知三大要素中最为基础的光觉着手，已经有一些学者尝试近视模型。频闪光由于其强烈的明暗对比，频闪过程中无形觉剥夺及色觉失衡因素，是一种典型的光觉异常环境，可以复制光觉异常性近视模型。我们近期研究将新生豚鼠置于600lux，0.5Hz的白炽灯频闪环境下，6周后豚鼠眼底可见明显的豹纹状改变，并且电镜下观察到视网膜感觉细胞层外段排列紊乱且有大量脱落节盘；频闪光诱发的近视并非曲率性近视。
　　近年来，色觉与近视间的关系得到重视，，色觉失衡引发的近视模型也已成功建立。
　　行为作为视觉的最终和最直接的表现，在眼科的研究与应用中，将起到重要的作用。视觉行为学作为一门新兴的交叉学科，国外还处于完善阶段，其研究方法多采用国际上广泛认可的行为学方法，从多角度、多层面反映实验动物的视觉认知功能。如新物体识别测试(novelobjectrecognitiontest)可从物体的形状、位置等多方面测试实验动物的认知能力，并可以通过调整新物体与实验动物之间的距离，观察动物的运动轨迹、搜索时间等指标，客观地分析近视动物对新物体的辨识能力；Barnes迷宫可较好地反映实验动物对于空间方向、位置的认知。应用Barnes迷宫时，通过调整迷宫周围较远距离的提示标志，以动物找到安全洞口的轨迹和时间为指标，可以评价近视动物对于空间位置的识别和记忆能力。旷场试验(openfieldtest)通过将近视动物放在开阔的场地中，观测动物的运动轨迹和直立次数，可以反映近视动物的自发活动情况和探究活动情况，从而反映实验动物的认知行为。这些视觉行为学方法都是基于实验动物的视觉来实现的，因而在这些行为学测试中不仅反映出动物的视觉情况，而且可直接体现出基于视觉而产生的认知功能的变化。另外，此类行为学测试方法对于实验动物无刺激、无伤害，可保障实验动物在正常状态下表现其特性，数据更真实可靠，为观察近视动物模型的认知功能变化提供了方便。
　　基于视觉所产生的认知行为，需要视觉形成和传递通路上的多个中枢结构参与。例如所有哺乳动物视网膜光感受器接受光信号，经视网膜下丘脑束传入下丘脑视交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)，进一步传到室旁核的自主性小细胞部，由此发出纤维投射到视皮质区。此外海马在啮齿类动物空间记忆(spatialmemory)和情景记忆(episodicmemory)中发挥重要作用。以往的研究发现猴海马中某些锥体细胞参与视觉分辨任务的习得。同时在豚鼠视觉分辨模型上观察到，海马CA1区锥体细胞在视觉分辨任务
前、后的放电平均时相有明显、规律的位移，其说明豚鼠海马CA1区锥体细胞在认知学习过程中，存在与海马θ节律密切联系的放电时相变化，并可能通过这些放电时相变化编码动物所处环境的某些信息。
　　因而在近视后，通过异常的眼部屈光系统和视网膜感光系统，视觉信号向中枢传递过程中，可能对视皮质、海马等结构功能产生影响，尤其是可能对行为认知方面产生影响。对于这些问题的研究是对近视认识的有益补充和深化。
　　另一方面，在视觉产生的过程中，从视网膜的感光过程到视网膜细胞触发膜电位，从视神经动作电位的传递到外侧膝状体的突触联系，以及视皮质的投射，均需神经递质的参与，因而在近视形成过程中不可避免地会引起神经递质系统的变化。例如在实验性近视动物模型中，多巴胺能系统表达下调，这种改变甚至可以在形觉剥夺后的几个小时内发生。还例如抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)可调节眼球的发育，以及眼球的形状和屈光，给予外源性的GABA可对抗近视。此外，在近视眼形成的这个复杂的病理生理过程中，视网膜感知外界环境变化后还会产生一系列的近视信号因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子β(TGF-β)、一氧化氮合酶(NOS)、多巴胺(DA)及其合成酶———酪氨酸羟化酶(TH)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管活性肠肽(VIP)、褪黑激素(Melatonin)等，并进一步触发产生二级近视信号因子，如视黄酸(ＲA)和基质金属蛋白酶家族(MMPs)等。
　　同样大脑的额叶、枕叶、颞叶皮质，以及边缘系统的海马等组织结构参与认知和学习记忆的过程中，也离不开神经递质系统的参与。比如海马的锥体细胞上表达多种GABA受体，当小鼠的GABA受体表达出现缺陷时，可使抑制性突触后电位(IPSP)减弱，从而增强学习记忆能力。同样在大鼠进行新物体识别测试中，如果激活纹状体内更多的多巴胺受体-1，就可以提高大鼠的工作记忆成绩。从外周的视网膜到中枢的大脑皮质不同等级层次上的神经递质及其受体变化对于视觉引起的视觉感知和认知是非常重要的，因为神经递质作为神经系统重要的信号分子，一方面是视网膜上产生并传递电信号的重要分子，另一方面也是大脑皮质产生反应的信息物质，因而其含量变化对于视觉信息的传递以及中枢对视觉信息的整合分析具有重要提示作用。我们可以循着这条线索观察和分析视觉信号与神经认知功能之间的奥秘。
　　我们一直以来致力于在近视的发病机制方面的研究。先前成功建立了小鼠提前光照拟早产近视动物模型，研究表明提前光刺激可作为一种建立小鼠近视模型的方便、有效的方法。提前光刺激和高氧均可诱导小鼠形成可逆性相对近视，且2种因素可产生叠加作用。且新生小鼠提前光照后，视网膜TH和bFGF的表达都明显下降。提前光照引起的视网膜lumican上调与视网膜抑制增殖、促进凋亡及上皮间充质样变等细胞异常有关，提示新生小鼠自然睁眼前暗环境对视觉发育的重要性。课题研究了视网膜lumican异常表达影响眼发育的机制，为提前光刺激引发眼屈光性近视提供了一定的理论依据。接着逐步完善C57BL/6J新生小鼠提前开睑光刺激动物模型，并在此基础上发现提前光照可使黑视蛋白(melanopsin)阳性视网膜神经节细胞数量减少，提示在视网膜发育过程中，光刺激可以下调黑视蛋白的表达，这可能是机体对昼夜节律改变的代偿性调节机制之一。近来逐步建立和完善了频闪光诱导的豚鼠近视的动物模型，发现通过改变正常光觉环境，频闪光可以刺激豚鼠眼球产生过度发育并诱导轴性近视的形成，并影响了视网膜感光细胞的发育。以上这些研究结果提示:第一，近视产生的同时，伴随着视网膜上光感受器的结构变化，这种结构的变化必然会引起光化学反应的效应改变，从而使视觉信号在产生之时就会受到影响；第二，在近视发生过程中，会引起相关因子表达的改变，这种改变会影响到视觉信号的产生；第三，近视的发生还会影响到视网膜细胞的发育，最终引起视网膜产生的视觉信号出现变化。在以往工作的基础上，我们的研究从近视的分子机制向行为功能拓展，在近视的形成过程中关注屈光异常对于视觉认知功能的影响。我们发现:在豚鼠形觉剥夺性近视模型和频闪光诱导的近视模型上，探究行为均较正常豚鼠显著减少；同时自发活动也显著降低。在高架十字迷宫测试中还反映出近视豚鼠的焦虑行为。以上实验结果表明视觉信息的异常可能会导致视觉认知的异常，具体实验内容可见本期相关基础研究文章。
　　综上所述，近视作为最常见的一种屈光不正，它所造成的后果不单是在视网膜上呈现模糊的物像，还会引起视网膜、巩膜等眼球结构的改变；而且由于视觉物像的模糊，可能会引起视觉信号传递过程中的变化，以及视觉中枢和大脑皮质对视觉信息的分析整合结果的改变引起大脑对外界事物或环境认知的偏差，最终导致认知功能改变。从视觉行为学角度探讨近视所造成的认知功能的改变及其可能的机制，以期为近视的机制研究及防控提供新的思路。
　　作者：周晓东、李炳